Thème I - Nouveaux Stimulateurs de canaux calciques  :

Collaborations :

Dr. K. E Petit, Dr. J. F. Biard (MMS - ISOMer, Nantes) - extraction et caractérisation –

Dr. B. Lapied et Dr. F. Grolleau (Angers) – tests biologiques.

Dr. Slobodan M. Todorovic, Departments of Anesthesiology and Neuroscience, University of Virginia Health System, Charlottesville , VA 22908 , USA **

Porteurs de projet  : J. F. Biard et D. Dubreuil

Projet labellisé «Pôle Atlantic Biothérapies »

2 post-doctorants ont travaillé sur ce projet .

Un laboratoire du MMS de Nantes (Dr. J. F. Biard) a isolé récemment à partir d'algues marines un nouveau composé diterpènique, l' Acétate de Fulvol , dont l'activité neurostimulante a été brevetée n°0314167 déposé le 02/12/2003 en France et étendu à l'international en 2006 . Cette nouvelle molécule active de manière spécifique des canaux calciques à bas seuil d'activation (« low-voltage-activated » ou LVA) qui sous-tendent le courant calcique transitoire de type T. A ce jour, il s'agit de la première molécule connue pour agir de cette façon et des tests réalisés aux Etats-Unis ont confirmé son activité sur mammifères en 2007.

Les potentiels thérapeutiques concernés par cette étude sont les phénomènes pathologiques liés à une diminution de la fréquence des potentiels d'action des neurones à activité « pacemaker ». Il pourra être étendu à une utilisation dans la lutte contre les troubles cardiaques et les maladies neurodégénératives du type Alzheimer.

Nous avons en charge la synthèse totale de ce terpène et de ses analogues.

La synthèse de cette nouvelle molécule est inconnue à ce jour et présente de nombreuses contraintes liées au nombre de centres asymétriques (7).

Un travail de synthèse totale a été initié dans le groupe à l'arrivée d'un post-doctorant Indien en janvier 2006 (Post-doc Université de Nantes). Les premiers résultats enregistrés ont montré que les procédures d'addition énantiosélective sur les carbonyles insaturés, via les énamines chirales préconisées dans la littérature pour la formation de ce genre de bicycles, ne permettaient pas d'obtenir le squelette diterpénique attendu dans le cas de l'Acétate de Fulvol. Ces résultats nous ont conduit à explorer de nouvelles approches qui ont permis d'enregistrer un premier succès en série racémique. Notre stratégie (confidentielle) est adaptée à notre objectif. Nous sommes en effet en mesure de réaliser la formation du bicycle terpénique en contrôlant 4 des 7 centres asymétriques (fonctions : méthyles, acyle et acétate) sans l'intervention d'auxiliaires ou de catalyseurs chiraux, grâce à une aldolisation stéréosélective intramoléculaire.

La construction de ce motif terpénique autorise ensuite le contrôle des 3 derniers centres (alcool et époxyde) en lien avec la stéréochimie présente sur nos intermédiaires. Notre approche de 11 étapes représente un réel avantage au niveau du coût de fabrication de l'Acétate de Fulvol et de l'accessibilité possible à de nombreux analogues par la suite. Nous abordons maintenant, depuis fin 2007, l'approche énantiosélective de la cible à partir de la (+)-Pulegone.

L'ensemble de ce travail est confidentiel. Les résultats dans ce domaine sont protégés par un brevet pour la partie biologique et le travail de synthèses réalisées jusqu'à maintenant n'a pas encore fait l'objet de publication en vue d'une protection finale et de l'évaluation biologique des diastéréoisomères que nous préparons parallèlement.

Thème II - Analogues d' α-galactosylcéramides à activité immunorégulatrice et anticancéreuse  :

Porteur du projet : D. Dubreuil

Collaborations :

- Pr. Jacques Lebreton ( CEISAM UMR CNRS 6230 ) – Dr. G. Dujardin (UCO2M le Mans) - chimie.

2 thèses dont 1 en cours depuis sept 2007 et 1 post-doc ARC (fev 2007-08)

Dépôt de brevets internationaux en 2006 et en 2007

CNRS - INSERM PCT/IB2006/003929 et PCT/IB2007/004270 extension US 2009

Dans ce projet, nous développons deux approches : i . La recherche de nouveaux ligands activateurs de clones lymphocytaires T CD1d restreints Vα24Jα18 chez l'homme dans le contexte tumoral; ii . La recherche de nouveaux clones lymphocytaires T CD1d restreints reconnaissant des glycolipides non apparentés à l' αGalCer.

Ce projet représente certainement une de nos plus importantes contributions puisque les résultats obtenus ont permis des avancées notables dans un domaine compétitif au niveau international en remettant en cause notamment certains fondamentaux, admis jusqu'à maintenant par la communauté scientifique, sur le mécanisme de la réponse autoimmune chez l'homme. Nous sommes actuellement au stade de la confirmation de nos hypothèses et des tests in vivo .

Des études pharmacochimiques récentes ont permis de découvrir le KRN 7000 , un α-galactosylcéramide ( α-Galcer) immunostimulateur des lymphocytes NKTi. Cet analogue découvert par la société japonaise Kiring est actuellement en essais cliniques II pour la thérapie anticancéreuse en lien avec la réponse immunitaire.

  unzoom

  zoom

Les travaux réalisés à Nantes se sont orientés dans un premier temps vers la production d'analogues 4-désoxy du KRN7000 par une nouvelle synthèse stéréosélective, dont quelques exemples préparés à Nantes sont présentés dans la figure ci-dessus. L'objectif consistait dans un premier temps d'évaluer le rôle de l'hydroxyle en position 4 de la chaîne sphingosine sur l'activité de l' α-Galcer qui restait encore très controversée chez l'homme. Nous avons ainsi montré que, contrairement aux affirmations de la littérature, cet hydroxyle n'influençait pas la réponse autoimmune face aux cellules cancéreuses humaines et que l'analogue 4-désoxy-KRN7000 ( VL335 ) était au moins aussi compétitif que le KRN7000 (voir l'exemple comparatif de la stimulation d'interféron IFN-γ présenté ) . Cette découverte est majeure d'un point de vue pharmacochimique, puisqu'elle permet d'envisager la préparation d'analogues immunorégulateurs actifs chez l'homme, d'une façon simplifiée du fait de l'absence d'un centre chiral en position 4 de la chaîne sphingosine difficile à introduire. Ce dernier paramètre est l'une des raisons de la faible disponibilité du KRN7000 dans le monde et de son coût important (5K€/mg) malgré l'intérêt qu'il suscite tant d'un point de vue fondamental que de la recherche appliquée.

Notre stratégie de synthèse totale est une approche originale et efficace de ce type de composés, et offre une diversité dans la sélection des variations des deux chaînes sphingosine et acyle du céramide. Ces deux objectifs ont ainsi été pris en compte dans la voie de synthèse énantiosélective que nous avons élaborée et qui est résumée dans le schéma suivant. Notre approche est basée sur la présentation en position anomérique du galactose d'un résidu éthylénique utilisé comme amorce pour introduire le motif sphingosyl terminal par réaction de métathèse. Elle requière 17 étapes en moyenne avec des rendements globaux selon les cibles allant de 0,5 à 2%.

L'ensemble de ces résultats a été breveté ( ref 45 et 48 ) et a fait l'objet d'une première publication dans J. Med. Chem ( ref 52 ).

Nous avons confirmé que selon le type de composés préparés (15) dans cette série la réponse autoimmune pouvait être orientée soit vers Th1 (anti-cancéreuse) ou Th2 (anti-imflammatoire), en lien avec les modifications structurales apportées. Grâce à nos résultats, nous avons parallèlement développé un programme de recherche avec nos partenaires de l'INSERM U892 (M. Bonneville) dirigé vers l'identification du ligand endogène des iNKTs encore inconnu à ce jour. Nous sommes actuellement en mesure de produire des résultats novateurs sur l'interprétation structure/activité des α-GalCers. Cette découverte majeure ouvre la voie vers de nouveaux composés pour la thérapie anticancéreuse en lien avec la réponse autoimmune et plusieurs composés sont au stade de tests in vivo actuellement avec succès.

Perspectives  : L'étude in vivo que nous menons correspond à l'extension de brevets PCT que nous avons déposés. Elle doit permettre d'évaluer les aptitudes d'analogues 4-desoxy-KRN7000 pour une utilisation en thérapie anticancéreuse. Dans la mesure où son efficacité sera confirmée in vivo et le contexte d'un traitement adapté clairement défini (absence de toxicité et concentration optimale requise), nous chercherons ensuite à optimiser la biodisponibilité de cet analogue de synthèse par le biais de modifications chimiques spécifiques. Ainsi, nous pensons optimiser leur protection temporaire par des liposomes dirigés vers les cellules cancéreuses par le biais de substrats spécifiques. Les résultats enregistrés in vivo permettront de déterminer les modifications que nous devrons envisager pour palier ou moduler certains effets secondaires éventuels où tout autre problème révélé par ces tests (biodisponibilité, sélectivité tissulaire..). L'objectif à terme est de développer un nouvel agent thérapeutique pour la lutte contre le cancer dans le cadre d'une application thérapeutique.

Etude Fondamentale  : Parallèlement, nous avons également engagé au laboratoire une étude fondamentale sur une nouvelle méthode de couplage glycosidique pour accéder à des α-thioglycosides de façon stéréosélective ( ref 43 ). La méthodologie permet d'obtenir directement et stéréosélectivement des intermédiaires p-nitrobenzoyl α-thioglycosidiques de type 7α à partir de précurseurs glycopyranoses (voir exemple ci-dessous en série galactoside). Le mécanisme qui s'opère « one pot » selon un double réarrangement péricyclique est complexe et original dans le domaine des couplages glycosidiques, puisqu'il ne requiert aucune activation anomérique préalable tout en assurant un contrôle de la stéréochimie anomérique surprenant.

  unzoom

  zoom

     Comme l'illustre l'application ci-dessous, ces intermédiaires p -nitrobenzoyl α-thioglycosidiques peuvent être ensuite engagés dans un processus de thioalkylation, en milieu basique, en présence d'électrophiles halogénés divers, dont des structures céramides, pour fournir des analogues α-thioglycosidiques correspondant très difficiles à produire selon les méthodes glycosidiques usuelles.

  unzoom

  zoom

Cette méthodologie originale est ainsi appliquée à la synthèse d'analogues α-thio-4-désoxy-KRN7000.

Nos plus récents travaux s'orientent maintenant sur la synthèse d'analogues fluorés et rigides du KRN7000. Dans ce contexte nous avons obtenu des résultats surprenants en contradiction avec les paradigmes actuels dont les résultats sont encore confidentiels et supportés par un ANR PCV 2008-2012.

Thème III - Synthèse de nouveaux composés pyrroliques par régression de cycle et leurs applications :

Cette thématique regroupe plusieurs sous domaines différents qui représentent chacun une application d'une recherche fondamentale préalable.

Contexte d'étude fondamentale

Collaboration  : Dr. C. Thobie (CEISAM UMR-CNRS 6230 Nantes, Laboratoire d'électrochimie)

Porteur de projet  : D. Dubreuil

2 thèses soutenue et 1 en cours (2012)

L'importance des composés comportant un cycle pyrrolique dans leur squelette (alcaloïdes, porphyrines, prodigiosine, mélanine, vitamine, autres polymères et macromolécules etc..) est largement mentionnée dans la littérature. Bien que de nombreuses méthodes de synthèse soient disponibles pour accéder à ce type d'hétérocycles, les méthodologies de synthèse par régression de cycle, que nous avons récemment recensés dans une revue, restent parmi des plus performantes ( ref 39 ). Nous nous sommes intéressés, pour notre part, à développer l'accès à divers cycles pyrroliques à partir de précurseurs thiaziniques (extrusion de soufre) ou pyridaziniques (extrusion d'azote) par voie chimique ( ref 30,36,41,44 ) ou électrochimique.

Cette stratégie de synthèse apparaît comme une alternative méthodologique de choix pour disposer de structures pyrroliques à fonctionnalités variables. Par exemple, nous avons montré que l'électroréduction de (pyridin-2-yl)-3,6-pyridazines était plus efficace que la procédure chimique (Zn, AcOH) préconisée par Boger et al .

  unzoom

  zoom

Cette recherche fondamentale sur les procédés de régression de cycle nous a permis de proposer un certain nombre d'applications tant à partir de thiazines que de pyridazines.

Application 1 - Synthèse de pyrroles via les précurseurs thiaziniques - Synthèse d'analogues pyrrolo-dihydroquinoléinones à activité biologique . .

Thématique terminée en 2006

Contrat L'Oréal : D. Dubreuil

1 post-doc sur financement industriel

L'application directe de cette stratégie nous a conduit dans un premier temps vers la synthèse de nouvelles structures quinoléiniques pouvant présenter un potentiel comme agent de coloration (projet dans le cadre d'un contrat de 2 ans avec la société L'Oréal ( ref 31 ). Plus récemment, nos investigations se sont orientées sur la préparation de molécules dihyroquinoléinones d'intérêt biologique. Les pyrrolo-dihydroquinoléinones sont obtenues avec de bons rendements globaux sur 4 étapes à partir de 2-amino-5-nitro-benzonitrile ( ref. 36) selon le schéma rétrosynthétique suivant.

  unzoom

  zoom

au voisinage de l'amine et d'un ester présent sur le pyrrole formé.

  unzoom

  zoom

Deux premiers analogues de cette famille (R= Me et Bn) ont révélé des activités antiparasitaires sélectives sur des lignées Leishmania mexicana et ces composés expriment également une forte activité d'inhibition de l'AcétylCholine Esterase (> 90%) , une enzyme impliquée dans les maladies neurodégénératives du type « Alzheimer ou Parkinson », à des concentrations de l'ordre du µM (tests réalisés à l'ICSN de gif sur Yvette - chimiothèque).

Application 2 - Synthèse d'analogues de pyrryl-C-nucléosides et de pyrryl-pyranolactones polyhydroxylées.

Collaboration : Pr. F. Huet et Dr. S. Legoupy (UMR-CNRS 6011, Université du Maine).

Porteur de projet : D. Dubreuil

1 thèse soutenue 2007

Ce projet est intégré dans le CPER « chimie fine et pharmacologie »

de la région Pays de la Loire 2002-2006

Une première application de la régression des cycles pyridaziniques en pyrrole a concerné l'accès à des analogues C -pyrryl-nucléosidiques à partir de précurseur C -ribosyles pyridaziniques ( ref. 32 ). Une extension directe de ces travaux concerne la synthèse de dérivés pyrryl-pyrones polyhydroxylés accessibles selon une voie de synthèse similaire ( ref. 44) . Les lactones pyrroliques sont issues de la régression de cycle de précurseurs pyridaziniques introduits stéréosélectivement en position α-anomérique d'un sucre (furanose ou pyranose). Ces derniers proviennent d'une Diels-Alder entre un diénophile sucre α-1-C-acétylénique et de la tétrazine diester.

  unzoom

  zoom

Les γ-pyrones sont connues pour présenter un spectre d'activités biologiques dans le domaine anticancéreux et antiviral. Les premiers composés ont fait l'objet d'évaluations biologiques dans ces domaines (Chimiothèque de l'ICSN-Gif) et comme inhibiteurs de CDKinases à Roscoff (Pr. J. Meijer). Nous poursuivons maintenant le développement de cette étude en ciblant la synthèse de pyranolactames polyhydroxylés selon le même schéma de synthèse à partir d'aminoglycosides avec quelques bons espoirs d'application biologique.

Série pyrrolo-α-C-gluco et galactopyanosyl-pyranolactames

  unzoom

  zoom

Cette thématique est actuellement en suspend.

Application 3 – Oligopyridazines et oligopolypyrroliques : nouveaux ligands pour la chimie supramoléculaire pour des applications physicochimiques et biologiques.

Collaborations :

Pr. J. Yves Nedelec et Pr. E. Léonel (ESO-CNRS UMR 7182 - Paris XII) – électrochimie

Dr. Ivan Huc, IECB (UMR CNRS 5248 – Bordeaux I) – chimie supramoléculaire

Pr. P. Le Pape (Unité de Parasitologie et Mycologie médicale, BioCit, UFR de Pharmacie) - tests antiparasitaires et Société Mycobiotics ( plateforme de screening in vitro et in vivo ).

Porteur de projet : D. Dubreuil

2 thèses dont l'une en cours (soutenance 2012)

2 brevets CNRS   WO 2008/012441 et WO 2008/012440

Un ingénieur de valorisation CNRS a été octroyé par la DAE pour 1 an (oct 2006-07)

Dans le cadre de notre étude fondamentale sur les méthodes de régression de cycles par électrosynthèse, nous développons plusieurs applications orientées vers la synthèse d'enchaînements linéaires ou alternés oligo-pyridaziniques pour accéder à des enchaînements oligo-pyrroliques originaux correspondants présentant de multiples applications potentielles.

  unzoom

  zoom

Bien que quelques méthodes d'approche vers ces oligomères dans les deux séries pyridaziniques et pyrroliques soient décrites, notre originalité dans ce domaine repose sur la stratégie d'électrosynthèse que nous avons mise au point, en collaboration avec le groupe de Paris. En effet nous pensons être en mesure d'assurer l'ensemble de la synthèse d'oligopyrroles en utilisant cette alternative tant au niveau de la production des enchaînements pyridaziniques ( J.O.C. ref. 50 ), par homo- ou hétérocouplage électrochimique, que de celle des oligopyrroliques, par extrusion d'atome d'azote à partir des précurseurs oligopyridaziniques obtenus.

Exemple de cibles pyrroliques attendues :

  unzoom

  zoom

  unzoom

  zoom

Chimie supramoléculaire  : Ces résultats préliminaires nous ont conduits à initier une nouvelle collaboration en 2008 avec le Dr. Ivan Huc spécialiste de la chimie supramoléculaire et des foldamers, dont l'objectif est d'utiliser certains de nos motifs pyridaziniques pour les introduire dans des architectures supramoléculaires comme site de coordination et d'induire leur transformation en pyrrole pour en observer l'effet de cage induit en présence de ligands naturels. Par ailleurs plusieurs oligopyrroles et oligopyridazines seront également utilisés après modélisation pour obtenir des molécules complexes par « self assembling » mettant en jeu leur caractère respectif de donneur et d'accepteur de liaisons hydrogènes dans le cadre de nouveaux mimes de récepteurs biologiques.

Exemple d'architecture supramoléculaire hélicoïdale obtenue ( A) et premier exemple de mime de récepteur biologique en présence d'acide tartrique (B).

  unzoom

  zoom

Nous sommes actuellement dans la phase de détermination et de compréhension des caractéristiques de stéréosélectivité observées dans ce nouveau type de reconnaissance.

Ce projet a été retenu dans le cadre d'un ANR Blanc « Foldapsules » (2009-2012)

Applications biologiques  :

Plusieurs dérivés pyridaziniques obtenus (une dizaine parmi 50) ont révélé des activités diverses dans le domaine biologique, comme agents antiparasitaires (un des analogue possède un IC 50 = 0,05 µ g/ml sur Leishmania mexicana et < 1 µg/ml sur candida albican ). D'autres analogues pyrroliques et pyridaziniques expriment des activités cytotoxiques sur différentes souches cancéreuses inférieures au µg/ml (colon, foie et peau). Actuellement l'extension de cette étude porte sur l'optimisation des activités biologiques de quelques dérivés principaux avant d'envisager leur activité antiparasitaire ( Unité de Parasitologie et Mycologie médicale CHU Nantes) et anticancéreuse ( tests in vivo dans le cadre du Cancéropôle Grand Ouest « plate forme préclinique Dr. J.-Y Douillard, Centre de Recherche Lutte Contre le Cancer, René Gauducheau CHU –Nantes  » .

Nous avons obtenu un soutien financier de la ligue contre le Cancer en 2009

Nos résultats brevetés dans ce domaine sont en cours de publication

THEME IV - Synthèse et évaluation de nouvelles molécules polyfonctionnelles pour la séparation groupée des actinides (CEA).

Dr. D. Guillaneux ( Laboratoire de Conception des Architectures Moléculaires- CEA) – modélisation

Porteurs de projet  : Mirguirditchian M. et D. Dubreuil

2 thèses en cours (1 sera soutenue sept 2009)

Contrat CEA - 2006 et 2008 – projet intégré dans la nouvelle structure ICSM

(Institut de Chimie Séparative de Marcoule CEA – CNRS - Université)

Les objectifs du projet consistent à synthétiser de nouvelles molécules sélectives des actinides capables de satisfaire le cahier des charges imposé par le procédé GANEX (séparation groupée de tous les actinides : U, Np, Pu, Am, Cm par extraction liquide-liquide). Ces nouvelles molécules, soit lipophiles (pour une utilisation extractante en phase organique), soit hydrophiles (pour une utilisation complexante en phase aqueuse), sont construites à partir d'enchaînements de motifs pyridino-pyridazines et amides, leurs conférant des propriétés complexantes vis-à-vis des actinides +III, IV et VI. Après la phase de synthèse, les propriétés extractantes ou complexantes de ces molécules seront testées sur des solutions multiélémentaires d'actinides.

Projet confidentiel - brevet déposé CNRS-CEA n°09 55069 déposée le 21 Juillet 2009

Publications en cours

THEME V – Synthèse d'analogues cyclobuténiques et cyclohexéniques de nucléosides

Collaborations :

Dr. S. Legoupy (UMR-CNRS 6011, Université du Maine) – co-porteur de projet

Dr. R. Benhida (UMR-CNRS 6001 Université de Nice - Sophia Antipolis) –oligonucléotides

1 thèse en co-direction avec Le Mans (soutenance 2010)

Projet intégré dans le Contrat Plan Etat Région : chimie fine et pharmacologie 2002-2006

Dans le cadre du programme CPER des Pays de la Loire, nous réalisons la synthèse d'analogues C -nucléosidiques présentant des modifications tant au niveau du squelette ribosyle que de la base hétérocyclique.

Objectif 1  - Synthèse d'analogues nucléosidiques cyclobutaniques (CbNa)

Nous avons développé en collaboration avec le laboratoire du Mans depuis 2004, une synthèse en série racémique puis énantiosélective d'analogues cyclobutyles et cyclobuténiques des principaux acides nucléiques naturels (ref 37, 40) . 7 nouveaux analogues nucléosidiques ont été obtenus et deux d'entre eux ont montré une activité antivirale (tests réalisés par le Pr Aubertin, A.-M à Strasbourg).

Les premiers oligonucléotides CbNa seront préparés en collaboration avec le Dr. Rachid Benhida dans le but d'étudier leur potentiel d'hybridation antisens de ces analogues. Les évaluations biologiques de ces CbNa concernent plus particulièrement les domaines anticancéreux et antiviraux.

Objectif 2 - Synthèse d'analogues oligonucléotidiques cyclohexaniques (LHNA).

Les nucléosides cyclohexaniques (LHNA) et cyclohexéniques (CeNA) sont une famille potentielle de composés antiviraux sous forme de monomères mais surtout antisens (et/ou anti-gènes) sous forme de polymères, dont l'intérêt a été relevé ces dernières années par Eschenmoser et Herdewijn. Il s'agit dans ce projet de réaliser la synthèse d'aminocyclohexitols pontés et de nucléosides cyclohexaniques pontés selon le schéma rétrosynthétique suivant.

L'approche vers de nouveaux nucléosides cyclohexéniques LHNa fait l'objet de travaux préliminaires. La stratégie de synthèse mise au point a la particularité d'introduire l'atome d'azote très tôt dans la séquence via le composé cyclobuténique 1 dont l'ouverture électrocyclique conduit à un diène fonctionnalisé 2 ( ref 42 ) . L'apport du laboratoire de Nantes dans ce projet sera d'exploiter son expérience pour introduire le pontage intramoléculaire à partir de l'aminocyclitol 3 qui provient de Diels-Alder en présence de diénophiles dérivés du maléimide suivi d'une étape de réduction. De bons résultats ont été obtenus cette année en utilisant les différents diénophiles dont un composé énantiomériquement pur la 5-(D-menthyloxy)-2(5H)-furanone. Dans le cas de la cycloaddition avec des furanones, les réactions sont régiospécifiques et conduisent uniquement à l'un des deux adduits possibles.

Une étude par cristallographie de RX sur l'adduit énantiomériquement pur est en cours pour confirmer ces sélectivités. La réduction de cet adduit donne accès à un triol énantiomériquement pur 3 qui est un intermédiaire de choix pour obtenir de nouveaux nucléosides cyclohexéniques 4 . La fin de synthèse consistera alors à terminer l'élaboration des bases nucléiques sur le nucléoside contraint 4 ainsi obtenu, avant d'introduire ces nouveaux analogues nucléosidiques dans un enchaînement oligonucléotidique après déprotection 5 .

17 publications internationales, 1 revue

4 brevets dont 3 internationaux

Ces brevets recouvrent des données encore non publiées (en cours)

PUBLICATIONS et brevets (9) de l'équipe

1. S. D. GERO, J. CLEOPHAX, D. DUBREUIL , B. SIRE, D. MERCIER, G. VASS et A. NESZMELYI.

Biology and Chemistry of phosphoinositides : Past, Present and Future

Trends in Medicinal Chemistry '88,' Elsevier Publishers B.V. , 217-238, 1989.

2. S. T. SAFRANY, R. J. H. WOJCIKIEWICZ, J. STRUPISH, S. R. NAHORSHI, D. DUBREUIL , J. CLEOPHAX, S. D. GERO and B. V. L. POTTER.

Interaction of synthetic D -6-deoxy myo inositol 1,4,5-trisphosphate with Ca 2+ -releasing D - myo inositol 1,4,5-triphosphate receptor, and the metabolic enzymes 5-phosphatase and 3-kinase. FEBS 1991 , 278(2) , 252-256.

3. D. BONIS, P. MAUDUIT, D. DUBREUIL , J. CLEOPHAX, S. D. GERO and B. ROSSIGNOL.

Comparative studies of D - myo inositol 1,4,5-trisphosphate and Synthetic D -6-deoxy myo inositol 1,4,5 -trisphosphate : binding and calcium release activity in rat parotoid microsomes. Biochem. Biophys. Res. 1991 , 175 , 894-900.

4. D. DUBREUIL , A. S. MACHADO, S. CLEOPHAX, S. D. GERO and N. F. THOMAS.

Expedient synthesis of inososes from carbohydrates; conformational and stereoelectronic aspect of the Ferrier reaction. Carbohydrate Res , 1992 , 233 , C5 C7.

5. S. T. SAFRANY, R. A. WILCOX, C. LIU, D. DUBREUIL , B. V. L. POTTER and S. R. NAHORSKY.

Identification of partial agonist with low intrinsic activity at the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor. Molecular Pharmacology 1993 , 43 , 499-503.

6. N. J. NOBLE, D. DUBREUIL and B. V. L. POTTER,

Total synthesis of myo inositol 1-phosphate 4,5-pyrophosphate, a novel second messenger analogue via myo inositol 4,5-bisphosphorothioate.

Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1992 , 2, 471-476.

7. D. DUBREUIL , J. CLÉOPHAX, S. D. GERO, A. GATEAU-OLESKER. C. VERRE. M. VIEIRA DE ALMEIDA and BAYER-PHARMA AG.

Substituted derivatives of deoxy myo inositol, process for their preparation and their use in medicaments. WO 05830699 A1 1993

8. D. DUBREUIL , J. CLÉOPHAX, S. D. GERO, A. GATEAU-OLESKER. C. VERRE. M. VIEIRA DE ALMEIDA and BAYER-PHARMA AG.

Deoxy cyclitol derivatives, process for their preparation and their use in medicaments. WO 0583 698 A2 1993

9. D. DUBREUIL , J. CLEOPHAX and A. LOUPY.

Solvent free benzylation of polyols by phase transfer catalysis or supported reagent methods. Carbohydrate Res ., 252 , 1994 , 149-157.

10. J . CLEOPHAX, D. DUBREUIL , S. D. GERO, A. LOUPY and M. VIEIRA DE ALMEIDA.

Enantioselective synthesis of Inositols as intermediates for the preparation of deoxy inositol phosphates from D -galactose. Bioorg. and Med. Chem. Lett., 5 , 1995 , 831-834.

11. D. DUBREUIL , J. P. PRADERE, N. GIRAUDEAU, M. GOLI and F. TONNARD

Easy access to substituted Selenazine and selenopyran derivatives by a cycloaddition process. Tetrahedron Lett. 1995 , 36 , 237-240.

12. J. Jenkins, D. Dubreuil and B. V. L. Potter ,

Synthesis of D -2-deoxy myo inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate from D-glucose,

J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996 1365-1372.

13 . M . Herail, F. Purseigle, D. Dubreuil , J. P. Pradère and A. Proutière ,

Substituted 1-hetero-3-aza-1,3-butadienes/ Dipole moments and related structural analysis,

J. Molecular Structure, 1996 , 382 , 39-48.

14. D. Dubreuil , J. Cléophax, M. Vieira De Alméida, C. Verre-Sebrié, J. Liaigre, G. Vass and S. D. Gero , Stereoselective synthesis of deoxy D - myo inositol precursors of deoxy myo inositol phosphate analogues from D -galactose,

Tetrahedron, 1997 , 49 , 16747-16766

15. K. Heuzé, F. Purseigle, D. Dubreuil and J. P. Pradère,

Easy synthesis of 1,3-Dithiol-2-ylidene substituted selenophenes from selenoheterodienes,

Synth. Commun. 1998 , 28 , 301-310

16. F . Purseigle, D. Dubreuil , M. Goli, A. Marchand, L. Toupet and J. P. Pradère , Synthesis and reactivity of N -selenoacylamidines, precursors of selenoheterocycles,

Tetrahedron , 1998 , 54 , 2545-2562

17. S. Robert, D. Dubreuil , P. Simier, J. P. Pradère and A. Fer, Inhibition studies on Mannose 6 -phosphate Reductase purified from Orobanche Ramosa ,

Carbohydrate Lett., 1999 , 3 , 231-238

18. M . Vieira De Alméida, D. Dubreuil , J. Cléophax, M. Pipelier, C. Verre-Sebrié, G. Prestat, G. Vass and S. D. Gero , Stereoselective synthesis of myo-inositol mono, bis and trisphosphate analogues from 6-deoxy D -inositol precursors,

Tetrahedron, 1999 , 55 , 7251-7270

19. D. Dubreuil , J. Cléophax, M. Vieira De Alméida, C. Verre-Sebrié, M. Pipelier, G. Vass and S. D. Gero, Stereoselective synthesis of D -myo-inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate analogues from deoxyinositol precursors,

Tetrahedron, 1999 , 55 , 7273-7582

20. M . Vieira De Alméida, J. Cléophax, A. Gateau-Olesker, G. Prestat, D. Dubreuil , and S. D. Gero, Synthesis of deoxy phosphatidylinositol analogues and phosphonate isosters of Ins(1,4,5)P 3 from inososes precursors,

Tetrahedron, 1999 , 55 , 12997-13010.

21. G . T. Manh, F. Purseigle, D. Dubreuil , R. Danion-Bougot, D. Danion, L. Toupet, A. Guingant and J. P. Pradère, N -thio and N -selenoacylamidines : electrophilic activation as route to 1-hetero-3-aza-1,3-butadienes,

J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999 , 19 , 2821-2828.

22. J. Liaigre, D. Dubreuil , J. P. Pradère and J. F. Bouhours,

A Novel synthesis of α-D-Galp(1->3)-β-D-Galp1- O -(CH 2 ) 3 -NH 2 , its Linkage to activated matrices and absorption of anti-αGal xénoantibodies by affinity columns,

Carbohydrat. Research, 2000 , 325(4) , 265-277.

23. G . Prestat, A. Ane, D. Dubreuil , J. P. Pradère, J. Lebreton, M. Evers and Y. Henin ,

Synthesis of 3'-( N -thioacylamidine)-thymidines,

Nucleosides, Nucleotides & nucleotide Acids 2000 , 19 , 735-748.

24. G .T. Manh, R.Hazard, J; P. Pradère, A. Tallec, E. Raoult , D. Dubreuil ,

Activated Pyrroles from Pyridazines. Nitrogen Extrusion by Electroreduction,

Tetrahedron Lett. 2000 , 41 , 647-650.

25. A . Ané, G. Prestat, G. T. Manh, M. Thiam, S. Josse , M. Pipelier, J. Lebreton, J. P. Pradère and D. Dubreuil . Synthesis of Nucleoside analogues and New tat Protein Inhibitors,

Pure Appl. Chem., 2001 , 73, 1189-1196 .

26. J. P. Pradère , D. Dubreuil , A.Ané, M. Evers. Quelques aspects de la thérapie anti-VIH.

J. Soc. Ouest-Afr. Chim ., 2001 , 11 , 239-247.

27. S. Josse, J. Le Gal, M. Pipelier, J. Cleophax, A. Olesker, J. P. Pradère and D. Dubreuil Rearrangement of 1-O-(thio-p-nitrobenzoyl)thiocarbonyl galactoside: A novel access to α-thioglycoside derivatives, Tetrahedron Lett. 2002 , 43 , 237-239.

28. S. Josse, J. Le Gal, M. Pipelier, R. Benhida , J. P. Pradère and D. Dubreuil , Reactivity of 1,1'-Thiocarbonyldiimidazole with glycosides. A novel and efficient glycosidic activation,

Tetrahedron Lett. 2002 , 43 , 241-244.

29. G .T. Manh, R. Hazard, A. Tallec, J.P. Pradere, D. Dubreuil, M. Thiam and L. Toupet Electrochemical reduction of substituted pyridazines, a new access to activated pyrroles , Electrochemica Acta, 47 , 2002 , 2833-2841.

30 . A . Ané, G. Prestat, M. Thiam, S. Josse , M. Pipelier, J. P. Pradère and D. Dubreuil ,

Synthesis of thiaazaheterocycle nucleoside analogues ,

Nucleoside, Nucleotide & Nucleic Acids , 2002 , 21, 335-360.

31 . U. Joshi, S. Josse, M. Pipelier, F. Chevallier, J- P. Pradère, R. Hazard, S. Legoupil, F. Huet, D.Dubreuil. Novel Pyrrole C-nucleosides by Nitrogen Extrusion from Pyridazine C-nucleosides

Tetrahedron lett. 2003 , 45 , 1031-1033

32. R. M. de Figueiredo, V. Bailliez, D. Dubreuil , A. Olesker, J. Cleophax .

O -Dichlorovinyl Osides : a Novel Anomeric Protecting Group

Synthesis. 2003 , 2831-2834

33. G . Nonglaton, I. O. Benitez, I. Guisle, M. Pipelier, J. Leger, D. Dubreuil , C. Tellier, D. Talham, and B. Bujoli :

A new approach to Oligonucleotide Microarrays Using Zirconium Phosphonate Modified Surfaces

Journal of American Chemical Society, 2004 ,126, 1497-1502.

34. M . Montembault, G. Vo-Than, A. Deyine, V. Fargeas, M. Villieras, Ané Adjou, D. Dubreuil , D. Esquieu, C. Grégoire, S. Opi, J-M. Péloponése, G. Campbell, J. Watkins, J. de Mareil, A-M. Aubertin, C. Bailly, E. Loret and J. Lebreton ,

A possible improvement for the structure-base drug design illustrated by the discovery of Tat HIV-1 inhibitor.

Biorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2004, 14/6 ,1543-1546.

35. G . Manh Thia, H. Bakkali, M. Pipelier, J-P. Pradère ; R. Tuloup, S. Sabelle and D. Dubreuil ,

Synthesis of [2,3 c ]-pyrrolo-4-oxo-4,5-dihydroquinolines by ring contraction of thiazine intermediates

Tetrahedron Lett. 2004 . 45, 5913-5916

36. D . Dubreuil , G. Manh, J. P. Pradère . Dans le cadre d'un contrat industriel renouvelé 2 ans avec la société l'Oréal, nos travaux entièrement réalisés au laboratoire de Nantes ont fait l'objet d'un dépôt de brevet par L'Oréal FR2844272 2004 47pp TERRANOVA, Eric; TULOUP, Remy; SABELLE, Stephane . Preparation of tricyclic derivatives of indoline or tetrahydroquinoline paraphenylenediamines and their use as dyes for keratinic fibers.

37. Yoann Marsac, Arnaud Nourry, Stéphanie Legoupy, Muriel Pipelier, Didier Dubreuil and François Huet , : A benzyloxy group migration under Mitsunobu reaction conditions.

Tetrahedron Lett. 2004 . 45, 6461-6463.

38 . H. Joshi, M. Pipelier, S. Naud and D. Dubreuil

Ring contraction methodology for the synthesis of pyrroles

Revue  : Current Organic Chemistry 2005 9 (3): 261-288

39 . Y. Marsac ; A. Nourry, S. Legoupy, M. Pipelier, D. Dubreuil, A. M. Aubertin, N. Bourgougnon, R. Benhida and F. Huet

Synthesis of mono and polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogs Tetrahedron 2005 , 61/32, 7607-7612 .

40. t iam. Mohamadou a , Josse S ; Pipelier M., Pradère J.-P., Dubreuil D .

Approche synthetique vers de nouveaux analogues C-nucléosidiques incorporant un hétérocycle thiazinique . J. Soc. Ouest-Afr. Chim 2006 21 ; 51 - 65.

41 . R. Youcef, C. Boucheron, S. Guillarme, S. Legoupy, D. Dubreuil and F. Huet

Stereoselective synthesis of dienic nitrogen compounds

Synthesis 2006, 4 , 633-636.

42. Adjou Ané, Solen Josse, Sébastien Naud, Vivien Lacône, Sandrine Vidot, Anaïs Fournial, Muriel Pipelier and Didier Dubreuil. Unusual Anomeric Rearrangementof para -Nitrobenzoylxanthate-D-glycosides; A New Direct Stereoselective Access to α-Thioglycosides from Pyranose Sugars.

43 . S. Naud, M. Pipelier, C. Chaumette, F. Huet, S. Legoupy, A.M. Aubertin, M. Evain, D. Dubreuil

Synthesis of Novel Polyhydroxy-Tetrahydro-Pyrano-Pyrroles,  

Synlett . 3, 2006 , 403-406

44. Sébastien Naud, Muriel Pipelier, Adjou Ané, Christophe Chaumette, François Huet, Stéphanie Legoupy, Anne-Marie Aubertin, Michel Evain, Didier Dubreuil ,

45. Stéphane Sengmany, Frantz Polissaint, Eric Léonel, Jean-Yves Nédélec, Muriel Pipelier, Christine Thobie, Didier Dubreuil ,

Preparation of functionalized aryl- and heteroarylpyridazines by nickel-catalysed electrochemical cross-coupling reactions.

J. Org. Chem. 2007 , 72, 5631-5636.

48 . Hisham Bakkali, Cécile Marie, Akarim Ly, Christine Thobie-Gautier, Jérôme Graton, Muriel Pipelier, Stephane Sengmany, Eric Léonel, Jean-Yves Nédélec, Michel Evain and Didier Dubreuil . Functionalized 2,5-dipyridinylPyrroles by Electrochemical Reduction of 3,6-dipyridinylPyridazine Precursors

Eur. J. Org. Chem . 2008, 2156-2166

49 . Corinne Peyron, Jean Michel Navarre, Didier Dubreuil, Pierre Vierling and Rachid Benhida

A Stereo- and Regio-Controlled Synthesis of Bromothiophenyl C -Nucleosides. Tandem Bromination-Ribosylation via Halogen-Dance Process.

Tetrahedron Lett. 2008 , 49, 61171-6174

50. et 51. D. DUBREUIL , M. PIPELIER, L . MICOUIN, T. LECOURT, V. LACONE, M. BONNEVILLE, J. LEPENDU

Alpha-galactoceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds usefull in these methods and pharmaceutical composiitons containing them.

Brevets internationaux PCT/IB2006/003929 CNRS-2006 et PCT/IB2007/004270 CNRS -2007 extension US 2009

52. Vivien Lacone, Julie Hulaut, Muriel Pipelier, Thomas Lecourt Jacques Lependu, Monique Clément, M. Bonneville, Anne-Laure Turcot-Dubois, Laurent Micouin, and Didier Dubreuil , Activation of Human Natural Killer T Cells by 4-deoxy KRN 7000 and analogues ,

J. Med. Chem. 2009, 52 , 4960-4963

53. C . Marie, M. Miguirditchian, J. Bisson, D. Guillaneux, D. Dubreuil,

Composés utiles comme ligands des actinides, leur synthèse et leurs utilisations, demande de brevet CNRS-CEA n°09 55069 2009

54 . Valérie Fargeas, Adjou Ané, Didier Dubreuil and Jacques Lebreton

Synthesis of carbon E,E-diene chain-linked Dinucleotide analogues

Synlet. Sous presse… 2009

55. Karène Urgin, Rachid Barhdadi, Sylvie Condon, Eric Léonel, Muriel Pipelier, Virginie Blot, Christine Thobie-Gautier, Didier Dubreuil.

Some Mechanistic Aspects of a Nickel-Catalysed Electrochemical Cross-Coupling Between Aryl halides and substituted Chloropyridazines.

soumise 2009

56. Alexandra Tabatchnik, Hicham Bakkali, Ivan Huc, Brice Kauffmann, Yann Ferrand, Eric Léonel, Muriel Pipelier, Virginie Blot, Christine Thobie-Gautier, Eric Renault, Jean-Yves Le Questel , Didier Dubreuil.

Synthesis of bis(pyrrol-2-yl)pyridine as nitrogen-based donor/acceptor ligands

Soumise 2010.

57. Alexandra Tabatchnik, Didier Dubreuil, Muriel Pipelier, Eric Renault & Jean-Yves Le Questel . A computational investigation on the structures and energetics of a new bipyrrole derivative and its bipyridazine precursor

Soumise 2010