Mercredi 21 Octobre 2020                           

EQUIPE MODES

Modélisation Et Spectroscopie

Thème développé : Interactions moléculaires et ligands d'intérêt biologique:

 

Personnes impliquées : François Besseau (IE), Nicolas Galland (MC), Jérôme Graton (MC), Anaïs Goupille (AI), Adèle Laurent (CR), Jean-Yves Le Questel (PR), Rui Souza (doctorante) et Zakaria Alamiddine (doctorant) .

 

Présentation générale

Dans le cadre de cette thématique, nos travaux sont essentiellement axés sur l'étude des interactions moléculaires de type non-covalentes, en particulier la liaison hydrogène (liaison H) et la liaison halogène, avec deux orientations principales :

(i) la mesure de paramètres thermodynamiques et spectroscopiques et la modélisation d'interactions par liaisons H de composés organiques modèles commerciaux ou originaux synthétisés par des équipes de chimistes organiciens partenaires

(ii) la détermination de la structure et des interactions de molécules d'intérêt neurobiologique dans différents environnements, de la phase gazeuse au site actif de leur(s) récepteur(s) biologique(s).

 

Axe-1 : Interactions par Liaison H

Malgré le très grand nombre de travaux consacrés à la liaison H dans la littérature, il est généralement admis que des données quantitatives reflétant la diversité structurale et chimique rencontrée dans les molécules organiques fait toujours défaut. C'est dans ce contexte que s'inscrivent nos travaux dans le cadre de cet axe. A partir d'études expérimentales et théoriques , d'une large gamme de composés renfermant les groupes fonctionnels de la chimie organique (médicinale), nous mesurons un ensemble de paramètres thermodynamiques et spectroscopiques relatifs à leurs interactions par liaison H. Les différences de comportement observées sont en parallèle rationalisées par des calculs de chimie théorique. Ces travaux ont conduit au développement de la base de données pKBHX en 2009 sous license , renfermant dans sa version actuelle près de 1400 valeurs de basicité de liaison H relatives à 1200 composés. Sur la période 2010-2015, la base de donnéese a été acquise par des industriels de premier plan des secteurs pharmaceutique et agrochimique (Roche, Gilead, Vertex, Boehringer-Ingelheim, Sanofi, Bayer) et des biotechnologies (Biogen Idec) et par plusieurs laboratoires académiques internationaux (Etats-Unis, Espagne, Royaume-Uni, Allemagne, France). Dans le cadre de ce projet, des données relatives à l'acidité de liaison H (pKAHY) des composés organiques sont en cours de mesure.

L'objectif de cet axe est de mettre à la disposition de la communauté scientifique un ensemble de paramètres décrivant de façon précise et homogène la basicité et l'acidité de liaison H des groupes fonctionnels de la chimie organique à l'aide d'une approche duale, expérimentale et théorique. Le succès de la base de données pKBHX , à la fois dans les secteurs industriel et académique, développée dans une phase initiale, témoigne clairement du manque de ce type de données et de leur intérêt pour une vaste communauté, en particulier en chimie médicinale, mais également en chimies organique et supramoléculaire.

Pour en savoir plus, voici un document reprenant les concepts et les personnes à contacter pour obtenir la base de données.

 

 

Axe-2 : Etude expérimentale et théorique des effets de l'influence de la fluoration sur des propriétés physicochimiques des composés organiques

La fluoration de composés organiques présente un intérêt pour l'optimisation de propriétés diversifiées (chimiques, physiques, pharmacologiques) des molécules et trouve des applications dans la plupart des spécialités de l'industrie chimique. Paradoxalement, des études visant à rationaliser l'influence du fluor sur les composés organiques sont relativement peu nombreuses. Nos travaux dans le cadre de ce projet sont au cœur de ce contexte. Dans le cadre d'une collaboration établie avec le groupe du Prof. Bruno Linclau, à l'Université de Southampton, spécialisé dans la synthèse de molécules organiques fluorées, nous étudions, à travers une approche combinant des mesures expérimentales et des calculs théoriques, l'influence de l'introduction d'atome(s) de fluor sur les propriétés physicochimiques (conformations, potentiel d'interactions…) de composés organiques.

Nous avons ainsi mis en évidence un effet inattendu lié à l'introduction du fluor dans une série de composés organiques rigides. Contrairement à l'idée généralement admise, nous avons notamment récemment montré que la fluoration ne se traduit pas toujours par l'augmentation du pouvoir donneur de liaison H des groupements OH de fluorohydrines. L'atome de fluor, fortement électroattracteur, augmente significativement l'acidité de liaison H du OH lorsque la substitution est vicinale et que les deux groupements sont en position anti . Au contraire, les données expérimentales acquises par spectrométrie IRTF viennent en appui de descripteurs quantiques de liaison H, démontrant qu'une interaction intramoléculaire de type OH…F peut significativement atténuer l'effet inductif du fluor dans le cas où les deux groupements sont syn . Dans ce cas, une diminution de l'acidité de liaison H de la fonction alcool est observée, en comparaison avec le dérivé de référence non fluoré.

Nous avons poursuivi ces travaux par l'étude d'une série de 25 alcools benzyliques. L'introduction d'un atome de fluor en ortho se traduit généralement par une augmentation de l'acidité de liaison H de l'hydroxyle alors que la présence de deux atomes de fluor (en ortho et ortho') induit une diminution de cette propriété. Une exploration approfondie de l'espace conformationnel de ces composés, appuyée par le calcul théorique de différents descripteurs des interactions non-covalentes (basés sur les méthodes AIM, NCI et NBO) a permis de mettre en lumière le rôle clé exercé par le ou les atomes de fluor sur la prédilection conformationnelle de ces molécules, à travers des interactions intramoléculaires OH…F, mais également CH…F.

Ce projet, par essence fondamental, présente des applications dans un grand nombre de domaines connexes à la chimie. Notre objectif est, à terme, de mettre au point un ensemble d'outils et de règles permettant une prédiction quantitative et une description fine de l'effet de l'introduction d'atome(s) de fluor sur des propriétés physicochimiques fondamentales de molécules renfermant des fonctionnalités rencontrées dans des molécules à visées thérapeutique.

 

Axe-3 : Ligands d'intérêt biologique

Les études réalisées dans le cadre de ce thème visent à décrire de façon approfondie les caractéristiques structurales et les interactions non-covalentes de ligands d'intérêt biologique . Des approches combinant mesures et/ou exploitation de données expérimentales issues de différentes bases de données structurales (Cambridge Structural Database (CSD), banque de données des protéines (PDB) et la mise en œuvre de méthodes de modélisation couvrant un large éventail sont utilisées. Grâce à un partenariat établi avec une équipe de neurobiologistes (Prof. Steeve Thany, Université d'Orléans) et de chimistes organiciens (Prof. Jacques Lebreton, CEISAM, Université de Nantes), nos efforts sont actuellement consacrés à la caractérisation des interactions entre les néonicotinoïdes , une des classes d'insecticides les plus utilisées à travers le monde, et les récepteurs nicotiniques d'Acétylcholine (nAChRs) d'insectes .

En effet, l'utilisation de l'imidaclopride, chef de file de la famille des néonicotinoïdes, commercialisé sous le nom de Gaucho®, a été très controversée en France du fait de son implication potentielle dans la surmortalité des abeilles. Ces polémiques ont conduit au retrait de trois représentants (imidacloprid, clothianidine et thiaméthoxame) de cette classe d'insecticides du marché européen en 2013. Dans ce contexte, les études visant à caractériser de façon approfondie le comportement de ces molécules, à la fois en termes de structure et d'interactions, prennent tout leur sens.
Dans le cadre de ces travaux, nous utilisons successivement différentes approches de modélisation moléculaire (modélisation par homologie pour construire des nAChRs de blatte (modèle d'insecte nuisible) et d'abeille ; docking, dynamique moléculaire et méthodes QM/QM') pour élucider de façon approfondie, sur un plan structural, dynamique et énergétique, le comportement de ces systèmes. Des structures cristallographiques de complexes entre des néonicotinoïdes et l'acetylcholine binding protein extraite d' Aplysia californica (Ac -AChBP), reconnue comme un bon modèle du domaine de fixation extracellulaire des ligands des nAChRs d'insectes, nous permettent de vérifier la pertinence de nos modèles.

 

L'objectif de ce projet est, à travers l'intégration de données multi échelle (de la molécule à la cellule) issues de différentes disciplines (électrophysiologie, chimie théorique et chimie organique), d'aboutir à une compréhension approfondie de la reconnaissance de ces ligands par les nAChRs dans le but de concevoir de façon rationnelle de nouveaux composés plus sélectifs des insectes nuisibles, plus efficaces et dénués d'effets toxiques.